Dikutip dari situs web kampanyenya, pada tahun 2004, Nikki mencalonkan diri sebagai anggota DPR Carolina Selatan dan menang. Di badan legislatif negara bagian itu, dia mendorong pemotongan pajak dan transparansi ketika legislator dari kedua partai memilih untuk meningkatkan tunjangan yang didanai pembayar pajak. Sebagai balasan, dia menjadi target dari kepemimpinan Partai Republik, dicopot sebagai anggota komite, dan kariernya berusaha dimatikan.
Pada tahun 2010, Nikki mencalonkan diri sebagai gubernur ke-116 Carolina Selatan dan menang. Dia mencatat sejarah sebagai gubernur termuda di negara bagian itu dan gubernur wanita minoritas pertama di AS.
Selama masa jabatan Nikki sebagai gubernur, Carolina Selatan memimpin ekonomi nasional, di mana tingkat pengangguran negara bagian itu mencapai titik terendah dalam 15 tahun.
Nikki disebut membawa reformasi besar-besaran ke Carolina Selatan, termasuk meningkatkan sektor pendidikan hingga menyatukan warga Carolina Selatan ketika tragedi melanda. Salah satunya kehancuran yang dipicu Badai Matthew.
Carolina Selatan kembali memilih Nikki pada tahun 2014 untuk memimpin. Dua tahun kemudian, majalah Time menamainya sebagai salah satu dari 100 orang paling berpengaruh di dunia.
Pada tahun 2016, Donald Trump yang menjadi presiden saat itu menunjuk Nikki untuk mengisi posisi duta besar AS untuk PBB. Dia resmi menjabat sebagai utusan AS untuk PBB pada Januari 2017 hingga Desember 2018.
